香港科技大學研究團隊揭示 DNA複製的全新機制
 
Aug 02, 2018
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細胞透過複製載有其身份特徵的基因組,進行自我增殖。一個受精卵细胞,需要經過萬萬億(1016)次的複製後,才能發育成一個成年人。在這項艱鉅任務中,究竟執行複製的分子機器是長成什麼模樣,而且是如何運作的呢?最近,香港科技大學(科大)的研究團隊,就首次測定具原子解像度的DNA複製機器三維結構。

早於半世紀前,根據DNA雙螺旋的晶體結構,DNA複製的概念已經被提出。當時科學界認為,距離了解DNA雙螺旋如何分開並啟動複製機器的原理已為時不遠。然而,因為DNA複製機器的巨大尺寸、多個部件(由三個引擎組成)及其動態多構像,這看似簡單的學術問題,卻還是個複雜的未解之謎。

時至今日,隨著冷凍電子顯微鏡技術的突飛猛進,由科大賽馬會高等研究院資深訪問成員(退休科大生命科學部訪問教授)戴碧瓘教授及前科大研究助理教授、現任香港大學助理教授翟元樑所帶領的研究團隊,與北京大學(北大) 生命科學學院高寧教授合作,成功解析真核生物的DNA複製起始位點識別複合物(origin recognition complex, ORC)的高解像三維結構(3Å),並揭示該複製機器運作的分子機制。該結構清晰地解釋了ORC是如何在浩瀚DNA鹼基(A,T,G,C)的「大海」中尋找正確合適的位點,從而啟動DNA複製。

如有過多的複製起始位點,會加快基因組的複製速度並縮短細胞分裂週期,這也是癌症細胞的一大特徵。然而,太少的起始位點啟動複製,也會產生另一個問題,就是遲緩的細胞生長,尤其在胚胎發育的關鍵階段,或會導致發育畸形。DNA複製機器三維結構的高解像度測定,可以提供更好的靶點,以方便抗癌藥物的設計和篩選;更為重要的是,此分子結構訊息揭示複製機器的工作機制,並有助理解ORC功能缺失相關遺傳疾病的根本成因。

本項研究,以長文形式於2018年7月4日在權威科學期刊《自然》(Nature)發表。值得一提的是,自2015年起,科大與北大這個合作團隊,已先後解析了真核生物DNA複製解旋酶雙六聚體複合物的3.8-Å的冷凍電鏡結構(Nature,2015),以及解旋酶前體Mcm2-7六聚體和Cdt1-Mcm2-7七聚體複合物的結構(Nat Struct & Mol Biol, 2017)。

戴碧瓘教授就DNA複製機制的研究,始於她在康奈爾大學擔任助理教授時建立的實驗室。她其後於1984年率先發現及命名MCM2-7基因,以及證明這些基因在 DNA複製過程中所發揮的關鍵作用。而翟元樑教授在加入香港大學生物科學學院之前,曾任職於戴教授在科大的研究團隊,也是科大生命科學部研究助理教授和科大賽馬會高等研究院青年學人。本次《自然》研究論文的共同作者,包括科大生命科學部的博士後研究員林偉熙博士以及科大生命科學部研究助理教授暨科大賽馬會高等研究院青年學人趙永倩博士。

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